cholestasis & jaundice

Catatan Kuliah

“ cholestasis & jaundice ”

dr. Catharina Triwikatmani, Sp.PD., M.Sc.

Oleh : Yuan’s !nk

Biar mudah, mari kita mulai dari fisiologisnya dulu. Hepar sebagai organ kelenjar terbesar dalam tubuh, memiliki banyak fungsi. Berikut ini adalah tabel fungsi hepar beserta manifestasi kelainannya.

Oke kita fokus ke produksi empedu. Bile/empedu adalah produk sekretori dari hepatosit berwarna kuning kehijauan yang disekresikan melalui duodenum. Dalam 1 hari, tubuh mampu menghasilkan 600-1200ml empedu. Empedu merupakan suspensi kompleks mirip plasma darah dalam hal elektrolitnya. Bedanya adalah konsentrasi bikarbonat empedu yang tinggi.

Kandungan Empedu :

-          80% air

-          20% substansi terlarut

*  Bahan organic (9 g/l) à Kalsium, Kalium, Natrium, Chloride, bikarbonat

*  Bahan inorganic (21 g/l) à asam empedu steroid, fosfolipid (25%), kolesterol (4-5%), protein (4-5%), asam amino, peptide, bilirubin terkonjugasi (<0,5%), derivate proses metabolic (hormone steroid, uroporfirin, coproporfirin, dll), senyawa lipofilik (digitalis, ampicillin, dll)

Asam empedu terdiri atas :

-          Monohydroxyl bile acid

 * CDCA/chenodeoxycholic acid (35%)

*CA/cholic acid (35%)

*  DCA/deoxycholic acid (25%)

*  LCA/lithocholic acid(1%)

-          Dihydroxyl bile acid

*  UDCA/ursodeoxycholic acid

Sebanyak 99% asam empedu terkonjugasikan dengan taurin (24%) dan sisanya oleh glisin (75%).

Selama melewati ductus dan gall bladder, empedu ini mengalami banyak perubahan dalam volume dan komposisi.

           

Gambar di atas adalah gambar skematis mikroskopis hapar. Tampak di gambar kiri adanya susunan barisan hepatosit yang antarselnya memiliki saluran canaliculus biliary. Kanal empedu ini terpisah dengan kanal darah yaitu vasa sinusoid yang terletak antarbarisan hepatosit. Terdapat pula spatium Disse diantara endothelium vasa sinusoid dan hepatosit. Di spatium inilah terdapat sel Kupffer, sel stellata/Ito, jaringan ikat dll. Gambar kanan menampakkan perbesaran lebih kuat lagi. Tampak adanya tight junction yang mengikatkan hepatosit satu dengan lainnya yang mencegah kebocoran empedu dari canaliculus biliary ke vasa sinusoid.

Empedu disekresikan ke duodenum sebanyak 15-17 g/hari. Sebanyak 94% empedu ini mengalami sirkulasi enterohepatik sebanyak 3-15 kali sebelum dikeluarkan. Sebanyak 0,5 g/hari hilang melalui faces dan digantikan dengan hasil sintesis yang baru. Empedu juga dikeluarkan melalui urin sebanyak <0,5 mg/hari.

Salah satu kandungan empedu yang sering termanifestasi dan menjadi keluhan pasien adalah bilirubin. Bilirubin sendiri sebenarnya merupakan hasil pemecahan eritrosit tua di lien. Hemoglobin pada eritrosit dipecah menjadi heme (Fe²⁺) dan globin (protein). Globin akan dipakai kembali mengingat dia adalah protein sedangkan heme akan dibuang dari tubuh. Untuk dapat membuang metabolit sisa ini, terjadi beberapa proses. Heme tadi akan diubah menjadi biliverdin yang akan segera berubah menjadi bilirubin. Bilirubin ini adalah bilirubin bebas yang tidak larut air atau sering disebut bilirubin tidak terkonjugasi / indirek. Karena sifatnya yang tidak larut air, birlirubin bebas mengalir dalam plasma menuju hepar dengan diikat oleh protein plasma yang dalam hal ini adalah albumin. Sesampainya di hepar, bilirubin indirek ini lepas dari albumin lalu terserap melewati membrane hepatosit. Kemudian akan dikonjugasikan dengan asam glukoronat agar dapat larut air sehingga lebih mudah diekskresikan. Proses pengkonjugasian ini dilakukan oleh enzim uridine diphosphate (UDP) glukoronil transferase. Bilirubin yang telah terkonjugasi bisa disebut bilirubin direk. Bilirubin inilah yang dikeluarkan melalui empadu dan dipekatkan di gall bladder. Berikutnya, bilirubin ini disekresikan ke duodenum dan kemudian akan diubah menjadi urobilinogen olah flora normal usus. Urobilinogen selanjutnya diekskresikan dalam feces dan sebagian lagi diserap dalam sirkulasi porta / enterohepatik yang kemudian direekskresi dalam empedu. Sekitar 5% urobilinogen dalam darah akan diekskresi melalui urin.

Normalnya, level total bilirubin dalam darah adalah rendah yaitu sekitar 0,1-1,2 mg/dl. Total bilirubin ini mengukur bilirubin direk dan indirek sekaligus. Jumlah bilirubin indirek yang masuk hepar sekitar 250-300 mg/hari. Bilirubin direk yang sampai ke usus dan diubah menjadi urobilinogen akan dibuang melalui feces sebanyak 10-85%. Sebanyak 15-10% sisanya akan masuk ke sirkulasi portal. Urobilinogen yang masuk porta ini sebanyak 90% mengalami reekskresi melalui empedu dan 10% lainnya diekskresikan melalui ginjal.

Cholestasis

Cholestasis berasal dari kata chole (=empedu) dan stasis (=tetap). Cholestasis berarti penurunan aliran empedu baik di dalam canaliculus biliary ataupun di ductus  biliary yang disertai penurunan sekresi air, bilirubin dan asam empedu oleh hepatosit. Jadi intinya, cholestasis itu masalah pada sekresi empedu ke usus dan pembentukan empedu itu sendiri. Akibatnya, material yang seharusnya diekskresi melalui empedu (bilirubin, asam empedu, kolesterol) akan terakumulasi di dalam darah padahal material tersebut bersifat hepatotoksik. Penyebab cholestasis ini dapat berupa :

-          intrahepatic

è  penyakit liver : sirosis primer bilier, cholangitis bilier primer

-          ekstrahepatic

è  obstruksi ductus biliaris : cholelithiasis, striktur ductus biliaris communis, obstructing neoplasm

Berdasarkan asalnya, cholestasis dapat dibedakan menjadi cholestasis yang didapat dan herediter.

-          Acquired cholestasis à cholecystitis, cholelithiasis, estrogen-induced, primary cirrhosis dll

-          Herediter cholestasis à Dubin-Johnson syndrome

Manifestasi klinis cholestasis bergantung pada underlying cause nya.

-          akumulasi pigmen empedu di hepar

-          sumbat panjang hijau-cokelat di canaliculus biliaris yang terdilatasi

-          rupture canaliculi à ekstravasasi empedu à bisa mendegenerasi hepatosit

-          obstruksi empedu berkepanjangan à perlemakan hepatosit, destruksi jaringan penyokong, dan pengisian bile lakes oleh debris serta pigmen seluler à fibrosis biliaris à sirosis hepatis

-          pruritus/gatal (akumulasi asam empedu di dalam darah) = gejala yang paling sering muncul

-          xanthoma kulit (akumulasi kolesterol di kulit) akibat hiperlipidemia dan gangguan ekskresi kolesterol.

-          hasil lab : peningkatan alkalin fosfatase serum (enzim yang dikeluarkan epithel ductus biliaris dan membran kanalikuler hepatosit).

-          defisiensi vitamin larut lemak (A,D,K)

Jaundice

Jaundice atau ikterus adalah diskolorisasi kekuningan pada kulit dan jaringan dalam akibat bilirubin darah yang terlalu tinggi (hiperbilirubinemia). Jaundice muncul jika kadar bilirubin darah di atas 2-2,5 mg/dl. Kuning jaundice kadang sulit dideteksi di kulit karena tebalnya pigmen kulit terutama jika kadar bilirubin tidak terlalu tinggi. Bilirubin memiliki afinitas tinggi pada jaringan lunak. Sclera mata yang mengandung tinggi serabut elastic biasanya menjadi struktur pertama yang menampakkan adanya jaundice.

Secara umum ada 4 penyebab utama jaundice yaitu perombakan eritrosit yang berlebihan, masalah pada uptake bilirubin oleh hepatosit, pengurangan konjugasi, dan obstruksi saluran empedu. Secara anatomis, penyebab jaundice dibagi menjadi  yaitu prehepatal, hepatal dan posthepatal.

a.        Prehepatal

Penyebab utama jaundice prehepatal adalah destruksi eritrosit berlebihan melebihi kemampuan liver mengkonjugasi bilirubin. Kasusnya dapat berupa reaksi hemolitik transfusi darah, kelainan herediter eritrosit (sickle cell anemia, thalassemia, spherocytosis), kelaianan hemolituk didapat, hemolytic disease in newborn dan anemia hemolitik autoimun. Ciri jaundice prehepatal adalah jaundicenya bersifat mild, bilirubin yang naik adalah bilirubin indirek, warna feces normal dan tidak ada biliruinuria.

b.       Hepatal/intrahepatal/hepatoseluler

Jaundice hepatal terjadi akibat kelainan pada kemampuan hepar mengekskresi bilirubin atau mengkonjugasi bilirubin. Kasus yang terjadi dapat berupa penurunan uptake bilirubin ke hepatosit (Gilbert syndrome), penurunan konjugasi bilirubin (kerusakan hepatosit, penurunan suplai darah, kekurangan enzim), kerusakan hepatosit (hepatitis, sirosis, kanker hepar), kolestasis akibat obat (halotan, kontrasepsi oral, estrogen, steroid anabolic, isoniazid, chlorpromazine). Ciri jaundice hepatal adalah peningkatan bilirubin direk dan indirek sekaligus, urin gelap, serum alkalin fosfatase sedikit naik.

c.        Posthepatal/obstructive/cholestatic

Jaundice posthepatal terjadi akibat mecetnya pasase empedu dari hepar ke usus. Biasanya terjadi akibat obstruksi batu empedu/cholelithiasis di sepanjang duktus, striktur (penyempitan, atresia), atau penekanan duktus dari luar (kanker gall bladder, kanker pankreas). Ciri jaundice posthepatal adalah meningkatnya bilirubin direk, feces seperti dempul, urin sangat gelap, serum alkalin fosftase meningkat dan level aminotransferase (ALT, AST) meningkat. Garam empedu meninngkat di dalam darah dan bermanifestasi sebagai rasa gatal/pruritus.

Berikut adalah tabel untuk diagnosis tipe jaundice berdasarkan pemeriksaan lab.

Tes	Jaundice prehepatal	Jaundice hepatal	Jaundice posthepatal
Total bilirubin Bilirubin direk Bilirubin iondirek Urobilinogen Warna urin Warna feces Alkalin fosfatase Level AST & ALT Bilirubinuria	Normal/naik Normal Normal/naik Normal/naik Normal (urobilinogen) Normal Normal Normal Negative	Naik Naik Naik Naik Gelap (urobilinogen + bilirubin direk) Normal Naik Naik Positif	Naik Naik Normal Turun/negative Gelap (bilirubin direk) Pucat Naik Naik Positif

Berdasarkan tipe bilirubinnya, jaundice/hiperbilirubinemia bisa dibedakan menjadi :

-          Hiperbilirubinemia indirek / unconjugated

ü  Produksi bilirubin naik à hemolisis, diseritropoiesis dll

ü  Uptake bilirubin terganggu à gagal jantung, shunt portocaval, Gilbert’s syndrome (hipoaktivitas enzim UDP glucoronyl transferase), rifampin intake

ü  Masalah konjugasi bilirubin à Crigler-Najjar syndrome (defisiensi enzim UDP glucoronyl transferase), neonates, hipertiroidism, liver disease kronis, Wilson disease (akumulasi Cu di jaringan)

-          Hiperbilirubuinemia direk / conjugated

ü  Injuri hepatoseluler à trauma

ü  Cholestasis ekstrahepatik à cholecocholithiasis, tumor, sclerosing cholangitis, AIDS cholangiopathy, striktur, infeksi parasit (Ascaris lumbricoides, liver flukes)

ü  Cholestasis intrahepatik à hepatitis viral, hepatitis alkoholik, obat & toksin (chlorpromazine, steroid teralkilasi, herbal, arsen), postoperasi, pregnansi, dll

Berikut ini adalah diagnostic & therapeutic approachnya..

Bonus nie…

Ø  Caroli disease

-          Yaitu kelainan berupa dilatasi ductus bilier intrahepatik (canaliculus bilier)

-          Ada 2 tipe :

·         Tipe simple/isolated à pelebaran katena ectasia

·         Tipe kompleks à karena sindroma Caroli

-          Berhubungan dengan hipertensi, gagal hepar, polycystic kidney disease

-          Dikenal sebagai communicating cavernous ectasia atau dilatasi cystic congenital canaliculus bilier

Ø  Wilson disease / degenerasi hepatolentikular

-          Yaitu kelainan genetic resesif autosom yang mengakibatkan akumulasi tembaga (Cu) di jaringan terutama hepar dan otak

-          Manifestasi : liver disease, simtom neurologis/psikiatrik

-          Terjadi karena mutasi gen Wilson protein disease (ATP7B)

Ø  Gilbert Syndrome

-          Kelainan resesif autosom yang mengakibatkan hiperbilirubinemia khususnya bilirubin indirek

-          Penyebab : hipoaktivitas enzim glucoronyl transferase

-          Manifestasi : asimptomatik, mild jaundice

-          Lab : bilirubin indirek tinggi, bilirubin direk normal (<20% total bilirubin)

Ø  Crigler-Najjar Syndrome

-          Kelainan herediter pada metabolisme bilirubin à bilirubin indirek tinggi à jaundice nonhemolitik à brain damage (kernikterus)

-          Ada 2 tipe :

·         Tipe I à sangat jarang, autosomal resesif, total serum bilirubin >345 µmol/l (normalnya 2-14 µmol/l), sering menjadi kernikterus (bilirubin encephalopathy), empedu pucat

·         Tipe II / Arias syndrome à autosomal resesif, bilirubin total serum <345µmol/l, jarang kernikterus, empedu berpigmen gelap

-          Tes fungsi liver normal, hepatohistologi normal, ho hemolisis

Ø  Rotor Syndrome

-          Kelainan autosom resesif sehingga terjadi hiperbilirubinemia terutama bilirubin direk

-          Mirip Dubin-Johnson Syndrome tapi hepatosit tidak terpigmentasi

-          Main symptom : jaundice tidak gatal

Ø  Dubin-Johnson Syndrome

-          Kelainan antosom resesif yang mengakibatkan hiperbilirubinemia terutama bilirubin direk tanpa disertai kenaikan enzim liver (AST, ALT)

-          Terjadi akibat defek pada kemampuan hepatosit mengkonjugasi bilirubin yaitu pada transfer konjugat anion dari hepatosit ke empedu à pigmen terdeposisi di lisosom à black liver

-          Manifestasi klinis : asimtomatik

	Rotor syndrome	Dubin-Johnson syndrome
Tampakan hepar Visualisasi gall bladder Total coproporfirin urin	Histologis normal Tampak dengan cholecystogram Tinggi dengan <70% isomer 1	Black liver Tidak tampak Normal dengan>80% isomer 1

Alhamdulillah…

Fin 11 01 28 15 29

management parkinson

Catatan Kuliah

“ Management of Parkinsonism and Parkinson’s Disease ”

dr. Subagya, Sp.S

Oleh : yuan’s !nk

Bismillah… langsung dimulai aja ya…

Manajemen Parkinson disease dapat dibagi menjadi 3 berdasarkan tahapannya yaitu manajemen tahap awal, tahap pertengahan dan manajemen tahap lanjut.

ž  Manajeman fase awal

Manajeman awal Parkinson disease dilakukan pada pasien parkindon dengan klasifikasi Hoehn and Yahr 1 sampai 2,5.

Tujuan manajemen awal Parkinson adalah untuk :

·         Meredakan gejala

·         Menurunkan kecacatan fungional à inaktif

·         Mengurangi atau menunda komplikasi terapi obat (diskinesia, fluktuasi motoris)

·         Mengurangi progresi penyakit dengan neuroprotektan

·         Meningkatkan kapasitas fisik

Terapi fase awal dilakukan dengan terapi neuroprotektif agent dan terapi simtomatik dengan obat farmakologis.

Ø  Agen neuroprotektan

Agen neuroprotektan dapat melindungi saraf dari kerusakan. Obat yang tergolong dalam agen neuroprotektan adalah vitamin E, riluzone, coenzim Q10, levodopa, pramipexole, ropinirole, amantadine, selegiline,  rasagiline, creatine dll.

Karena sifatnya yang melindungi sel saraf, agen neuroprotektan ini dapat mengurangi penyebab dasar kehilangan neuron penghasil dopamine. Sebenarnya tidak ada terapi neuroprotektan yang spesifik pada neuron dopamine untuk penyakit Parkinson.

Ø  Obat simtomatik

Obat simtomatik penyakit Parkinson perlu diberikan segera tergantung pada derajat keparahan (gangguan fungsional, efek dalam kehidupan), usia pasien, factor komorbid, risiko intolerance obat fase akut, dan risiko munculnya komlikasi fase lanjut.

Berikut ini algoritma decision making terapi simtomatis Parkinson disease.

Berdasarkan gejalanya, terapi yang dapat diberikan pada fase awal adalah sbb.

·         Tidak ada gangguan fungsional à tunda terapi

·         Gejala ringan à amantadine, selegiline

·         Gejala  spesifik à antikolinergik (tremor), depresi (antidepresan), anxiety (agen anxiolitik)

·         Gangguan fungsional à levodopa, dopamine agonis, COMT inhibitor

Ø  Terapi farmakologis

Tujuan terapi farmakologis pada penyakit Parkinson adalah :

·         Menambah jumlah dopamine yang sampai di otak

·         Stimulasi struktur otak yang bekerja dengan dopamine

·         Memblok aksi penghalang kerja dopamine seperti competitor dopamine (asetilkolin) dan enzim penghancur dopamine (COMT & MAO-B)

Secara umum, terapi farmakologis penyakit Parkinson dibedakan menjadi beberapa kelas yaitu :

v  Agen dopaminergik

·         Levodopa

Levodopa atau L-dopa merupakan obat paling efektif  dan menjadi pilihan pertama untuk meredakan gejala Parkinson disease. Levodopa ini sebenarnya merupakan precursor dopamine. Terapi Parkinson disease tidak langsung diberikan dopamine eksogen sebab dopamine dalam darah tidak dapat menembus blood brain barier. Lain halnya dengan levodopa yang diserap di usus melalui transport aktif menuju darah dan mampu menembus blood brain barier untuk masuk ke otak. Kemudian levodopa dikonversi menjadi dopamine di otak dengan bantuan enzim dopa dekarboksilase.

Berdasarkan guideline yang ada, levodopa diberikan dari dosis rendah dan dinaikkan perlahan. Dosis efikasinya adalah 200-600 mg/hari. Levodopa dengan immediate release memberikan efek cepat dengan durasi yang cepat juga sedangkan levodopa dengan controlled release memberikan durasi lebih lama. Efek samping akut pemberian levodopa adalah adanya nausea, dizziness dan somnolen à beri tahu pasien/keluarga pasien.

·         Dopamine agonis à ropinirole, pramipexole, pergolide, bromocriptine

Agen agonis dopamine merupakan agen mirip dopamine yang mampu berikatan dengan reseptor dopamine dan mengaktifkannya. Agonis dopamine ini semacam dapat menggantikan fungsi dopamine yang kurang untuk mengaktifkan reseptor dopamin. Agen agonis dopamine tidak mengalami konversi metabolic melewati neuron nigrostriatal dan tidak ada penundaan absorbsi akibat kompetisi dengan asam amino diet. Karena kerjanya yang mengaktivasi reseptor dopamine, agen agonis dopamain ini dapat bekerja lebih lama dibandingkan levodopa. Karenanya, agonis dopamine dapat dipakai sebagai monoterapi dan bisa juga sebagai terapi adjunctif (terapi penyerta disamping terapi utama).

Sebagai terapi adjunctive bersama levodopa, agonis dopamine dapat mengurangi fluktuasi motoris dan diskinesia akibat levodopa. Perlu diinget bahwa dengan kombinasi, dosis levodopa harus dikurangi. Pada pasien elderly, bbisa timbul halusinasi. Karenanya, sangat penting memberikan obat secara gradual.

·         Dopa decarboksilase inhibitor à carbidopa, benserazide

Dopa dekarboksilase adalah enzim yang dapat mengkonversi levodopa menjadi dopamine, Enzim ini selain ada di dalam otak juga dapat ditemukan di perifer. Sebagai akibatnya, terapi levodopa menjadi kurang efektif jika enzim dopa dekarboksilase di perifer terlalu banyak sebab levodopa akan banyak dikonversi menjadi dopamine di perifer dan seperti penjelasan sebelumnya bahwa dopamine tidak mampu menembus blood brain barrier. Untuk itu, enzim dopa dekarboksilase perlu dihambat dengan agen inhibitor dopa dekarboksilase.

v  MAO-B inhibitor à rasagiline, selegiline

MAO-B (monoamine oxidase B) adalah enzim yang dapat merombak dopamine di dalam otak. Jika enzim ini terlalu aktif, dopamine akan semakin sedikit dan Parkinson disese semakin parah. Maka, diperlukan agen penghambat enzim ini yaitu inhibitor MAO-B. Agen ini bisa diberikan sebagai monoterapi ataupun adjunctif bersama levodopa. Sekali lagi, karena dipakai kombinasi, dosis levodopa harus dikurangi. Inhibitor MAO-B dapat bersifat sebagai agen neuroprotektan juga. Dosis efektifnya adalah 5 mg dua kali sehari (breakfast & lunch). Efeksampingnya adalah halusinasi, insomnia, nausea

v  COMT inhibitor à entacapone, tolcapone

COMT (catechol-O-methyl transferase) adalah enzim yang dapat merusak dopamine. Untuk itu enzim ini perlu dihambat dengan agen inhibitor COMT. COMT inhibitor diberikan untuk memperlama durasi kerja levodopa.

v  Agen antikolinergik à trihexylphenydil

Karena berkurangnya dopaminergik, maka keseimbangan akan menyebabkan overreaktivitas kolinergik. Hai ini menimbulkan munculnya gejala seperti tremor. Agen antikolinergik akan menghambat overreaktivitas kolinergik dan sangat efektif mengurangi tremor. Tapi, obat ini sekarang tidak direkomendasikan karena risiko tinggi munculnya efek samping berupa masalah kognitif khususnya pada elderly.

v  Amantadine

Amantadine sebenarnya merupakan agen antivirus yang ditemukan secara tidak sengaja dalam mengurangi gejala Parkinson disease. Amantadine bekerja dengan menghambat asam amino glutamate eksitatorik. Selain itu, amantadin dipercaya meningkatkan pelepasan dopamine dari vesikel dopamine di ujung akson serta mengurangi reuptake dopamine di celah sinaps. Amantadin efektif dalam mengurangi diskinesia yang disebabkan obat, dosisnya adalah 200-300 mg/hari. Efeksamping amantadin meliputi efek otonomik dan psikiatrik.

Terdapat beberapa macam obat yang perlu dihindari oleh pasien Parkinson disease diantaranya : proclorperazine, metoclopramide, perphenazine, flupentixol, chlorpromazine, fluphenzine, haloperidol, pimozide, sulpiride, trifluoperazine.

Berikut ini adalah terapi pilihan manajeman fase awal.

ž  Manajemen fase pertengahan

Manajeman fase pertengahan dilakukan pada pasien dengan klasifikasi Hoehn and Yahr 2 sampai 4.

Tujuan terapinya adalah untuk :

·         Sama dengan fase awal

·         Menjaga & meningkatkan aktivitas khususnya transfer, postur tubuh, grasping/reaching, keseimbangan dan gait

Pada dasarnya manajemen fase pertengahan ini sama dengan manajeman fase akut yakni dengan agen agen penghilang simtom. Berikut algoritma pemilihan obatnya.

ž  Manajeman fase lanjut

Manajeman tahap lanjut Parkinson dikerjakan pada pasien dengan klasifikasi Hoehn and Yahr 5. Pada fase ini banyak komplikasi penyakit Parkinson yang muncul seperti komplikasi motoris (fluktuasi, diskinesia, distonia, freezing/kaku, jatuh), perilaku (depresi, gangguan tidur, psikosis), dan otonom (hipotensi orthostatic, hiperhidrosis, konstipasi, impotensi, inkontinensia/retensi urin).

Tujuan terapi fase lanjut adalah untuk :

·         Sama dengan fase pertengahan

·         Menjaga fungsi vital

·         Mencegah tekanan & kontraktur

Manajemen fase lanjut ini dilakukan dengan pendekatan farmakologis berupa terapi simtomatis dan terapi bedah serta dengan pendekatan nonfarmakologis.

Ø  Terapi farmakologis

Terapi farmakologis dilakukan dengan pemberian obat-obatan simtomatis seperti yang telah di jalaskan sebelumnya. Berikut pilihan obat untuk terapi fase lanjut.

Berdasarkan simtom fase lanjut, obat yang dapat diberikan adalah sbb.

·       Levodopa-response fluctuation

Penyebab fluktuasi respon levodopa dapat dibedakan menjadi sebab perifer (pengosongan lambung lama, protein diet, waktu paruh plasma yang pendek) dan sebab sentral (delivery yang pulsatl ke reseptor striata, gangguan kemampuan penyimpanan, dan perubahan reseptor dopamine). Untuk menanganinya, perlu peningkatan dosis levodopa / dopa decarboksilase inhibitor / dopamine agonis / COMT inhibitor / MAO-B inhibitor dan penyelamatan apomorfin.

·       Peak dose diskinesia

Diskinesia di sini lebih sering berupa chorea daripada distonia dan bisa lebih buruk jika bilateral. Penyesuaian obat yang bisa dilakukan adalah dengan mengurangi dosis levodopa tapi meningkatkan frekuensinya dan menurunkan dosis levodopa dengan menigkatkan dopamine agonis, COMT inhibitor atau MAO-B inhibitor.

·       Off-period diskinesia

Diskinesia periode off muncul saat level levodopa rendah. Periode off ini bisa muncul dengan atau tanpa parkinsonism. Penyesuaian obatnya berupa meningkatkan frekuensi pemberian dopamine (mencegah level dopamine rendah) dan menambah dopamine agonis, COMT inhibitor atau MAO-B inhibitor.

·       Wearing off

Wearing off adalah fluktuasi motoris yang paling sering muncul. Respon ini teratur dan dapat diprediksi penurunannya dalam 2-4 jam setelah pemberian levodopa. Penyesuaian dosisnya dengan mengubah ke menambah frekuensi pemberian levodopa, atau mengurangi levodopa, menambah dopamine agonis atau inhibitor COMT

·       On-off

On off phenomena adalah wujud fluktuasi motoris yang sulit diatasi. Respon off muncul tiba-tiba dan tak dapat diprediksi sebab tidak berhubungan dengan jadwal pengobatan. Penyesuaian obatnya dengan mengurangi levodaopa dan meningkatkan dopamine agonis

·       Diphasic diskinesia

Diskinesia difasik terjadi pada awal dan akhir pemberian obat. Penyesuaian obatnya dengan menambah dopamine agonis.

·       Drug failure

Gagal obat biasanya terjadi karena pengosongan lambung yang buruk atau absorbsi yang buruk. Manajeman yang bisa dilakukan adalah dengan member BSO cair, meningkatkan motilitas lambung dan mengurangi protein diet.

·       Hipotensi orthostatic

Hipotensi orthostatic ditandani dengan kepala terasa ringan, pusing, lelah, nyeri  bahu dan punggung, dan tekanan darah yang turun ketika berdiri. Penanganannya adalah dengan mengurangi agen antihipertensi, mengurangi obat non Parkinson disease, menambah intake garam, stocking kompresi, fludrocortison (0,1-0,4 mg/hari), midodrine (2,5-20 mg/hari)

·       Inkontinensia urin

Jika ada inkontinensia urin, dokter perlu menyingkirkan adanya infeksi saluran kemih. Perlu juga dilakukan evauasi bladder berupa hipereaktif detrusor (beri oxybutinin 5-30 mg/hari atau propanthaline 7,5-15 mg/hari) atau hiporeaktif detrusor (beri phenoxybenzamine atau prazosin).

·       Disfungsi seksual

Jika ada disfungsi seksual, lakukan screening medis penyebab berupa depresi, anxiety atau iatrogenic. Evaluasi bisa dilakukan pada segi urologis (sildenafil) dan juga dari segi endokrin (prolaktin, tertisteron, luteizing hormone, tiroid)

·       Nausea

Nausea / mual bisa terkait pemberian levodopa. Untuk mengatasinya, sarankan administrasi levodopa bersama makanan, beserta carbidopa dan tambahkan domperidon (agen prokinetik à mercepat pengosongan lambung). Teknik ini bisa disarankan pada pemberian obat penyakit Parkinson lainnya juga. Jika masih gagal, tarik obat tersebut, ganti dengan dosis minimal dan perlahan ditingkatkan.

·       Keringat berlebih

Biasanya keringat berlebih terjadi terkait dengan pemberian levodopa terutama saat level di darah sedang tinggi. Manipulasi yang bisa dilakukan adalah dengan menguragi levodopa, menambah agonis dopamine atau COMT inhibitor, menambah carbidopa atau beta blocker

Untuk pemilihan obatnya, bisa mengikuti pertimbangan berdasarkan algoritma berikut.

Ø  Terapi bedah

Indikasi dilakukannya tindakan bedah pada pasien penyakit Parkinson adalah :

-          Parkinson idiopatik tanpa “sindrom plus”

-          Ada gejala disabilitas tidak berespon dengan pengobatan biasa

-          Hoehn and Yahr stage 3 atau lebih 

Tindakan bedah yang dapat dilakukan adalah :

·       Neuroablatif lesi

v  Pallidotomy

Palidotomi dilakukan kontralateral dan efeknya segera muncul. Improvementnya biasanya saling menutupi oleh efek levodopa yaitu mengurangi diskinesia, memperbaiki skor off (sedang) dan on (ringan).

Pasien yang dilakukan palidotomi adalah pasien dengan diskinesia berat, ada fluktuasi, gejala asimetris, responsive levodopa dan tidak ada demensia, gejala bulbar serta gelaja otonom.

v  Thalamotomy

Thalamotomi efektif mengurangi tremor kontralateral tapi kurang efektif mengurangi gejala Parkinson disease yang lain. Thalamotomi bilateral sangat buruk efeknya sebab bisa menimbulkan defisist bulbar, sensoris, dan motoris, komplikasi gait dan bedah lain. Prosedur ini sekarang digantikan dengan deep brain stimulation.

·       Deep brain stimulation

Deep brain stimulation bisa dilakukan pada thalamus, subthalamus atau globus pallidus interna. Prosedur ini lebih efektif daripada terapi medis lain dalam hal waktu dan komplikasi diskinesia, fungsi motor dan qualitas hidup dalam 6 bulan. DBS menjadi prosedur pilihan bedah sebab tidak merusak jaringan otak, reversible, dan bisa disesuaikan dengan progresi penyakitnya.

·       Transplantation

Transplantasi merupakan terapi yang potensial untuk penyakit Parkinson sebab degenerasi neuronnya spesifik (dopaminergik), are atargetnya jelas (striatum) dan reseptor postsinapsnya masih utuh.

Rekomendasi bedah

·         Palidotomi unilateral à penyakit Parkinson asimetris dengan fluktuasi sebagai respon terhadap levodopa, termasuk diskinesia dan distonia stage off

·         Palidotomi bilateral à hindari !!

·         Thalamotomi /  DBS thalamus à penyakit Parkinson dengan dominasi tremor

·         Pilih DBS thalamus > thalamotomi à pasien Parkinson masih muda

·         Bilateral DBS subthamalus à penyakit Parkinson lanjut dengan diskinesia karena levodopa, gangguan gait signifikan, dan gejala aksial atau refraktori medis rigidity dan akinesia

Ø  Nonfarmakologis

·         Nutrisi à konsul gizi untuk pilihan diet seimbang

·         Edukasi à hindari miskomunikasi dan misinformasi

·         Fisioterapi à latihan peregangan teratur

·         Speech terapi

·         Terapi okupasi

·         Parkinson disease society à konseling financial, emosional, professional dan peer support

Alhamdulillah…

Fin 11 05 01 12 20