Catatan Kuliah
“ Management of Parkinsonism and Parkinson’s Disease ”
dr. Subagya, Sp.S
Oleh : yuan’s !nk
Bismillah… langsung dimulai aja ya…
Manajemen Parkinson disease dapat dibagi menjadi 3 berdasarkan tahapannya yaitu manajemen tahap awal, tahap pertengahan dan manajemen tahap lanjut.
ž Manajeman fase awal
Manajeman awal Parkinson disease dilakukan pada pasien parkindon dengan klasifikasi Hoehn and Yahr 1 sampai 2,5.
Tujuan manajemen awal Parkinson adalah untuk :
· Meredakan gejala
· Menurunkan kecacatan fungional à inaktif
· Mengurangi atau menunda komplikasi terapi obat (diskinesia, fluktuasi motoris)
· Mengurangi progresi penyakit dengan neuroprotektan
· Meningkatkan kapasitas fisik
Terapi fase awal dilakukan dengan terapi neuroprotektif agent dan terapi simtomatik dengan obat farmakologis.
Ø Agen neuroprotektan
Agen neuroprotektan dapat melindungi saraf dari kerusakan. Obat yang tergolong dalam agen neuroprotektan adalah vitamin E, riluzone, coenzim Q10, levodopa, pramipexole, ropinirole, amantadine, selegiline, rasagiline, creatine dll.
Karena sifatnya yang melindungi sel saraf, agen neuroprotektan ini dapat mengurangi penyebab dasar kehilangan neuron penghasil dopamine. Sebenarnya tidak ada terapi neuroprotektan yang spesifik pada neuron dopamine untuk penyakit Parkinson.
Ø Obat simtomatik
Obat simtomatik penyakit Parkinson perlu diberikan segera tergantung pada derajat keparahan (gangguan fungsional, efek dalam kehidupan), usia pasien, factor komorbid, risiko intolerance obat fase akut, dan risiko munculnya komlikasi fase lanjut.
Berikut ini algoritma decision making terapi simtomatis Parkinson disease.
Berdasarkan gejalanya, terapi yang dapat diberikan pada fase awal adalah sbb.
· Tidak ada gangguan fungsional à tunda terapi
· Gejala ringan à amantadine, selegiline
· Gejala spesifik à antikolinergik (tremor), depresi (antidepresan), anxiety (agen anxiolitik)
· Gangguan fungsional à levodopa, dopamine agonis, COMT inhibitor
Ø Terapi farmakologis
Tujuan terapi farmakologis pada penyakit Parkinson adalah :
· Menambah jumlah dopamine yang sampai di otak
· Stimulasi struktur otak yang bekerja dengan dopamine
· Memblok aksi penghalang kerja dopamine seperti competitor dopamine (asetilkolin) dan enzim penghancur dopamine (COMT & MAO-B)
Secara umum, terapi farmakologis penyakit Parkinson dibedakan menjadi beberapa kelas yaitu :
v Agen dopaminergik
· Levodopa
Levodopa atau L-dopa merupakan obat paling efektif dan menjadi pilihan pertama untuk meredakan gejala Parkinson disease. Levodopa ini sebenarnya merupakan precursor dopamine. Terapi Parkinson disease tidak langsung diberikan dopamine eksogen sebab dopamine dalam darah tidak dapat menembus blood brain barier. Lain halnya dengan levodopa yang diserap di usus melalui transport aktif menuju darah dan mampu menembus blood brain barier untuk masuk ke otak. Kemudian levodopa dikonversi menjadi dopamine di otak dengan bantuan enzim dopa dekarboksilase.
Berdasarkan guideline yang ada, levodopa diberikan dari dosis rendah dan dinaikkan perlahan. Dosis efikasinya adalah 200-600 mg/hari. Levodopa dengan immediate release memberikan efek cepat dengan durasi yang cepat juga sedangkan levodopa dengan controlled release memberikan durasi lebih lama. Efek samping akut pemberian levodopa adalah adanya nausea, dizziness dan somnolen à beri tahu pasien/keluarga pasien.
· Dopamine agonis à ropinirole, pramipexole, pergolide, bromocriptine
Agen agonis dopamine merupakan agen mirip dopamine yang mampu berikatan dengan reseptor dopamine dan mengaktifkannya. Agonis dopamine ini semacam dapat menggantikan fungsi dopamine yang kurang untuk mengaktifkan reseptor dopamin. Agen agonis dopamine tidak mengalami konversi metabolic melewati neuron nigrostriatal dan tidak ada penundaan absorbsi akibat kompetisi dengan asam amino diet. Karena kerjanya yang mengaktivasi reseptor dopamine, agen agonis dopamain ini dapat bekerja lebih lama dibandingkan levodopa. Karenanya, agonis dopamine dapat dipakai sebagai monoterapi dan bisa juga sebagai terapi adjunctif (terapi penyerta disamping terapi utama).
Sebagai terapi adjunctive bersama levodopa, agonis dopamine dapat mengurangi fluktuasi motoris dan diskinesia akibat levodopa. Perlu diinget bahwa dengan kombinasi, dosis levodopa harus dikurangi. Pada pasien elderly, bbisa timbul halusinasi. Karenanya, sangat penting memberikan obat secara gradual.
· Dopa decarboksilase inhibitor à carbidopa, benserazide
Dopa dekarboksilase adalah enzim yang dapat mengkonversi levodopa menjadi dopamine, Enzim ini selain ada di dalam otak juga dapat ditemukan di perifer. Sebagai akibatnya, terapi levodopa menjadi kurang efektif jika enzim dopa dekarboksilase di perifer terlalu banyak sebab levodopa akan banyak dikonversi menjadi dopamine di perifer dan seperti penjelasan sebelumnya bahwa dopamine tidak mampu menembus blood brain barrier. Untuk itu, enzim dopa dekarboksilase perlu dihambat dengan agen inhibitor dopa dekarboksilase.
v MAO-B inhibitor à rasagiline, selegiline
MAO-B (monoamine oxidase B) adalah enzim yang dapat merombak dopamine di dalam otak. Jika enzim ini terlalu aktif, dopamine akan semakin sedikit dan Parkinson disese semakin parah. Maka, diperlukan agen penghambat enzim ini yaitu inhibitor MAO-B. Agen ini bisa diberikan sebagai monoterapi ataupun adjunctif bersama levodopa. Sekali lagi, karena dipakai kombinasi, dosis levodopa harus dikurangi. Inhibitor MAO-B dapat bersifat sebagai agen neuroprotektan juga. Dosis efektifnya adalah 5 mg dua kali sehari (breakfast & lunch). Efeksampingnya adalah halusinasi, insomnia, nausea
v COMT inhibitor à entacapone, tolcapone
COMT (catechol-O-methyl transferase) adalah enzim yang dapat merusak dopamine. Untuk itu enzim ini perlu dihambat dengan agen inhibitor COMT. COMT inhibitor diberikan untuk memperlama durasi kerja levodopa.
v Agen antikolinergik à trihexylphenydil
Karena berkurangnya dopaminergik, maka keseimbangan akan menyebabkan overreaktivitas kolinergik. Hai ini menimbulkan munculnya gejala seperti tremor. Agen antikolinergik akan menghambat overreaktivitas kolinergik dan sangat efektif mengurangi tremor. Tapi, obat ini sekarang tidak direkomendasikan karena risiko tinggi munculnya efek samping berupa masalah kognitif khususnya pada elderly.
v Amantadine
Amantadine sebenarnya merupakan agen antivirus yang ditemukan secara tidak sengaja dalam mengurangi gejala Parkinson disease. Amantadine bekerja dengan menghambat asam amino glutamate eksitatorik. Selain itu, amantadin dipercaya meningkatkan pelepasan dopamine dari vesikel dopamine di ujung akson serta mengurangi reuptake dopamine di celah sinaps. Amantadin efektif dalam mengurangi diskinesia yang disebabkan obat, dosisnya adalah 200-300 mg/hari. Efeksamping amantadin meliputi efek otonomik dan psikiatrik.
Terdapat beberapa macam obat yang perlu dihindari oleh pasien Parkinson disease diantaranya : proclorperazine, metoclopramide, perphenazine, flupentixol, chlorpromazine, fluphenzine, haloperidol, pimozide, sulpiride, trifluoperazine.
Berikut ini adalah terapi pilihan manajeman fase awal.
ž Manajemen fase pertengahan
Manajeman fase pertengahan dilakukan pada pasien dengan klasifikasi Hoehn and Yahr 2 sampai 4.
Tujuan terapinya adalah untuk :
· Sama dengan fase awal
· Menjaga & meningkatkan aktivitas khususnya transfer, postur tubuh, grasping/reaching, keseimbangan dan gait
Pada dasarnya manajemen fase pertengahan ini sama dengan manajeman fase akut yakni dengan agen agen penghilang simtom. Berikut algoritma pemilihan obatnya.
ž Manajeman fase lanjut
Manajeman tahap lanjut Parkinson dikerjakan pada pasien dengan klasifikasi Hoehn and Yahr 5. Pada fase ini banyak komplikasi penyakit Parkinson yang muncul seperti komplikasi motoris (fluktuasi, diskinesia, distonia, freezing/kaku, jatuh), perilaku (depresi, gangguan tidur, psikosis), dan otonom (hipotensi orthostatic, hiperhidrosis, konstipasi, impotensi, inkontinensia/retensi urin).
Tujuan terapi fase lanjut adalah untuk :
· Sama dengan fase pertengahan
· Menjaga fungsi vital
· Mencegah tekanan & kontraktur
Manajemen fase lanjut ini dilakukan dengan pendekatan farmakologis berupa terapi simtomatis dan terapi bedah serta dengan pendekatan nonfarmakologis.
Ø Terapi farmakologis
Terapi farmakologis dilakukan dengan pemberian obat-obatan simtomatis seperti yang telah di jalaskan sebelumnya. Berikut pilihan obat untuk terapi fase lanjut.
Berdasarkan simtom fase lanjut, obat yang dapat diberikan adalah sbb.
· Levodopa-response fluctuation
Penyebab fluktuasi respon levodopa dapat dibedakan menjadi sebab perifer (pengosongan lambung lama, protein diet, waktu paruh plasma yang pendek) dan sebab sentral (delivery yang pulsatl ke reseptor striata, gangguan kemampuan penyimpanan, dan perubahan reseptor dopamine). Untuk menanganinya, perlu peningkatan dosis levodopa / dopa decarboksilase inhibitor / dopamine agonis / COMT inhibitor / MAO-B inhibitor dan penyelamatan apomorfin.
· Peak dose diskinesia
Diskinesia di sini lebih sering berupa chorea daripada distonia dan bisa lebih buruk jika bilateral. Penyesuaian obat yang bisa dilakukan adalah dengan mengurangi dosis levodopa tapi meningkatkan frekuensinya dan menurunkan dosis levodopa dengan menigkatkan dopamine agonis, COMT inhibitor atau MAO-B inhibitor.
· Off-period diskinesia
Diskinesia periode off muncul saat level levodopa rendah. Periode off ini bisa muncul dengan atau tanpa parkinsonism. Penyesuaian obatnya berupa meningkatkan frekuensi pemberian dopamine (mencegah level dopamine rendah) dan menambah dopamine agonis, COMT inhibitor atau MAO-B inhibitor.
· Wearing off
Wearing off adalah fluktuasi motoris yang paling sering muncul. Respon ini teratur dan dapat diprediksi penurunannya dalam 2-4 jam setelah pemberian levodopa. Penyesuaian dosisnya dengan mengubah ke menambah frekuensi pemberian levodopa, atau mengurangi levodopa, menambah dopamine agonis atau inhibitor COMT
· On-off
On off phenomena adalah wujud fluktuasi motoris yang sulit diatasi. Respon off muncul tiba-tiba dan tak dapat diprediksi sebab tidak berhubungan dengan jadwal pengobatan. Penyesuaian obatnya dengan mengurangi levodaopa dan meningkatkan dopamine agonis
· Diphasic diskinesia
Diskinesia difasik terjadi pada awal dan akhir pemberian obat. Penyesuaian obatnya dengan menambah dopamine agonis.
· Drug failure
Gagal obat biasanya terjadi karena pengosongan lambung yang buruk atau absorbsi yang buruk. Manajeman yang bisa dilakukan adalah dengan member BSO cair, meningkatkan motilitas lambung dan mengurangi protein diet.
· Hipotensi orthostatic
Hipotensi orthostatic ditandani dengan kepala terasa ringan, pusing, lelah, nyeri bahu dan punggung, dan tekanan darah yang turun ketika berdiri. Penanganannya adalah dengan mengurangi agen antihipertensi, mengurangi obat non Parkinson disease, menambah intake garam, stocking kompresi, fludrocortison (0,1-0,4 mg/hari), midodrine (2,5-20 mg/hari)
· Inkontinensia urin
Jika ada inkontinensia urin, dokter perlu menyingkirkan adanya infeksi saluran kemih. Perlu juga dilakukan evauasi bladder berupa hipereaktif detrusor (beri oxybutinin 5-30 mg/hari atau propanthaline 7,5-15 mg/hari) atau hiporeaktif detrusor (beri phenoxybenzamine atau prazosin).
· Disfungsi seksual
Jika ada disfungsi seksual, lakukan screening medis penyebab berupa depresi, anxiety atau iatrogenic. Evaluasi bisa dilakukan pada segi urologis (sildenafil) dan juga dari segi endokrin (prolaktin, tertisteron, luteizing hormone, tiroid)
· Nausea
Nausea / mual bisa terkait pemberian levodopa. Untuk mengatasinya, sarankan administrasi levodopa bersama makanan, beserta carbidopa dan tambahkan domperidon (agen prokinetik à mercepat pengosongan lambung). Teknik ini bisa disarankan pada pemberian obat penyakit Parkinson lainnya juga. Jika masih gagal, tarik obat tersebut, ganti dengan dosis minimal dan perlahan ditingkatkan.
· Keringat berlebih
Biasanya keringat berlebih terjadi terkait dengan pemberian levodopa terutama saat level di darah sedang tinggi. Manipulasi yang bisa dilakukan adalah dengan menguragi levodopa, menambah agonis dopamine atau COMT inhibitor, menambah carbidopa atau beta blocker
Untuk pemilihan obatnya, bisa mengikuti pertimbangan berdasarkan algoritma berikut.
Ø Terapi bedah
Indikasi dilakukannya tindakan bedah pada pasien penyakit Parkinson adalah :
- Parkinson idiopatik tanpa “sindrom plus”
- Ada gejala disabilitas tidak berespon dengan pengobatan biasa
- Hoehn and Yahr stage 3 atau lebih
Tindakan bedah yang dapat dilakukan adalah :
· Neuroablatif lesi
v Pallidotomy
Palidotomi dilakukan kontralateral dan efeknya segera muncul. Improvementnya biasanya saling menutupi oleh efek levodopa yaitu mengurangi diskinesia, memperbaiki skor off (sedang) dan on (ringan).
Pasien yang dilakukan palidotomi adalah pasien dengan diskinesia berat, ada fluktuasi, gejala asimetris, responsive levodopa dan tidak ada demensia, gejala bulbar serta gelaja otonom.
v Thalamotomy
Thalamotomi efektif mengurangi tremor kontralateral tapi kurang efektif mengurangi gejala Parkinson disease yang lain. Thalamotomi bilateral sangat buruk efeknya sebab bisa menimbulkan defisist bulbar, sensoris, dan motoris, komplikasi gait dan bedah lain. Prosedur ini sekarang digantikan dengan deep brain stimulation.
· Deep brain stimulation
Deep brain stimulation bisa dilakukan pada thalamus, subthalamus atau globus pallidus interna. Prosedur ini lebih efektif daripada terapi medis lain dalam hal waktu dan komplikasi diskinesia, fungsi motor dan qualitas hidup dalam 6 bulan. DBS menjadi prosedur pilihan bedah sebab tidak merusak jaringan otak, reversible, dan bisa disesuaikan dengan progresi penyakitnya.
· Transplantation
Transplantasi merupakan terapi yang potensial untuk penyakit Parkinson sebab degenerasi neuronnya spesifik (dopaminergik), are atargetnya jelas (striatum) dan reseptor postsinapsnya masih utuh.
Rekomendasi bedah
· Palidotomi unilateral à penyakit Parkinson asimetris dengan fluktuasi sebagai respon terhadap levodopa, termasuk diskinesia dan distonia stage off
· Palidotomi bilateral à hindari !!
· Thalamotomi / DBS thalamus à penyakit Parkinson dengan dominasi tremor
· Pilih DBS thalamus > thalamotomi à pasien Parkinson masih muda
· Bilateral DBS subthamalus à penyakit Parkinson lanjut dengan diskinesia karena levodopa, gangguan gait signifikan, dan gejala aksial atau refraktori medis rigidity dan akinesia
Ø Nonfarmakologis
· Nutrisi à konsul gizi untuk pilihan diet seimbang
· Edukasi à hindari miskomunikasi dan misinformasi
· Fisioterapi à latihan peregangan teratur
· Speech terapi
· Terapi okupasi
· Parkinson disease society à konseling financial, emosional, professional dan peer support
Alhamdulillah…
Fin 11 05 01 12 20
