Catatan Kuliah
“ cholestasis & jaundice ”
dr. Catharina Triwikatmani, Sp.PD., M.Sc.
Oleh : Yuan’s !nk
Biar mudah, mari kita mulai dari fisiologisnya dulu. Hepar sebagai organ kelenjar terbesar dalam tubuh, memiliki banyak fungsi. Berikut ini adalah tabel fungsi hepar beserta manifestasi kelainannya.
Oke kita fokus ke produksi empedu. Bile/empedu adalah produk sekretori dari hepatosit berwarna kuning kehijauan yang disekresikan melalui duodenum. Dalam 1 hari, tubuh mampu menghasilkan 600-1200ml empedu. Empedu merupakan suspensi kompleks mirip plasma darah dalam hal elektrolitnya. Bedanya adalah konsentrasi bikarbonat empedu yang tinggi.
Kandungan Empedu :
- 80% air
- 20% substansi terlarut
* Bahan organic (9 g/l) à Kalsium, Kalium, Natrium, Chloride, bikarbonat
* Bahan inorganic (21 g/l) à asam empedu steroid, fosfolipid (25%), kolesterol (4-5%), protein (4-5%), asam amino, peptide, bilirubin terkonjugasi (<0,5%), derivate proses metabolic (hormone steroid, uroporfirin, coproporfirin, dll), senyawa lipofilik (digitalis, ampicillin, dll)
Asam empedu terdiri atas :
- Monohydroxyl bile acid
* CDCA/chenodeoxycholic acid (35%)
*CA/cholic acid (35%)
* DCA/deoxycholic acid (25%)
* LCA/lithocholic acid(1%)
- Dihydroxyl bile acid
* UDCA/ursodeoxycholic acid
Sebanyak 99% asam empedu terkonjugasikan dengan taurin (24%) dan sisanya oleh glisin (75%).
Selama melewati ductus dan gall bladder, empedu ini mengalami banyak perubahan dalam volume dan komposisi.
Gambar di atas adalah gambar skematis mikroskopis hapar. Tampak di gambar kiri adanya susunan barisan hepatosit yang antarselnya memiliki saluran canaliculus biliary. Kanal empedu ini terpisah dengan kanal darah yaitu vasa sinusoid yang terletak antarbarisan hepatosit. Terdapat pula spatium Disse diantara endothelium vasa sinusoid dan hepatosit. Di spatium inilah terdapat sel Kupffer, sel stellata/Ito, jaringan ikat dll. Gambar kanan menampakkan perbesaran lebih kuat lagi. Tampak adanya tight junction yang mengikatkan hepatosit satu dengan lainnya yang mencegah kebocoran empedu dari canaliculus biliary ke vasa sinusoid.
Empedu disekresikan ke duodenum sebanyak 15-17 g/hari. Sebanyak 94% empedu ini mengalami sirkulasi enterohepatik sebanyak 3-15 kali sebelum dikeluarkan. Sebanyak 0,5 g/hari hilang melalui faces dan digantikan dengan hasil sintesis yang baru. Empedu juga dikeluarkan melalui urin sebanyak <0,5 mg/hari.
Salah satu kandungan empedu yang sering termanifestasi dan menjadi keluhan pasien adalah bilirubin. Bilirubin sendiri sebenarnya merupakan hasil pemecahan eritrosit tua di lien. Hemoglobin pada eritrosit dipecah menjadi heme (Fe2+) dan globin (protein). Globin akan dipakai kembali mengingat dia adalah protein sedangkan heme akan dibuang dari tubuh. Untuk dapat membuang metabolit sisa ini, terjadi beberapa proses. Heme tadi akan diubah menjadi biliverdin yang akan segera berubah menjadi bilirubin. Bilirubin ini adalah bilirubin bebas yang tidak larut air atau sering disebut bilirubin tidak terkonjugasi / indirek. Karena sifatnya yang tidak larut air, birlirubin bebas mengalir dalam plasma menuju hepar dengan diikat oleh protein plasma yang dalam hal ini adalah albumin. Sesampainya di hepar, bilirubin indirek ini lepas dari albumin lalu terserap melewati membrane hepatosit. Kemudian akan dikonjugasikan dengan asam glukoronat agar dapat larut air sehingga lebih mudah diekskresikan. Proses pengkonjugasian ini dilakukan oleh enzim uridine diphosphate (UDP) glukoronil transferase. Bilirubin yang telah terkonjugasi bisa disebut bilirubin direk. Bilirubin inilah yang dikeluarkan melalui empadu dan dipekatkan di gall bladder. Berikutnya, bilirubin ini disekresikan ke duodenum dan kemudian akan diubah menjadi urobilinogen olah flora normal usus. Urobilinogen selanjutnya diekskresikan dalam feces dan sebagian lagi diserap dalam sirkulasi porta / enterohepatik yang kemudian direekskresi dalam empedu. Sekitar 5% urobilinogen dalam darah akan diekskresi melalui urin.
Normalnya, level total bilirubin dalam darah adalah rendah yaitu sekitar 0,1-1,2 mg/dl. Total bilirubin ini mengukur bilirubin direk dan indirek sekaligus. Jumlah bilirubin indirek yang masuk hepar sekitar 250-300 mg/hari. Bilirubin direk yang sampai ke usus dan diubah menjadi urobilinogen akan dibuang melalui feces sebanyak 10-85%. Sebanyak 15-10% sisanya akan masuk ke sirkulasi portal. Urobilinogen yang masuk porta ini sebanyak 90% mengalami reekskresi melalui empedu dan 10% lainnya diekskresikan melalui ginjal.
Cholestasis
Cholestasis berasal dari kata chole (=empedu) dan stasis (=tetap). Cholestasis berarti penurunan aliran empedu baik di dalam canaliculus biliary ataupun di ductus biliary yang disertai penurunan sekresi air, bilirubin dan asam empedu oleh hepatosit. Jadi intinya, cholestasis itu masalah pada sekresi empedu ke usus dan pembentukan empedu itu sendiri. Akibatnya, material yang seharusnya diekskresi melalui empedu (bilirubin, asam empedu, kolesterol) akan terakumulasi di dalam darah padahal material tersebut bersifat hepatotoksik. Penyebab cholestasis ini dapat berupa :
- intrahepatic
è penyakit liver : sirosis primer bilier, cholangitis bilier primer
- ekstrahepatic
è obstruksi ductus biliaris : cholelithiasis, striktur ductus biliaris communis, obstructing neoplasm
Berdasarkan asalnya, cholestasis dapat dibedakan menjadi cholestasis yang didapat dan herediter.
- Acquired cholestasis à cholecystitis, cholelithiasis, estrogen-induced, primary cirrhosis dll
- Herediter cholestasis à Dubin-Johnson syndrome
Manifestasi klinis cholestasis bergantung pada underlying cause nya.
- akumulasi pigmen empedu di hepar
- sumbat panjang hijau-cokelat di canaliculus biliaris yang terdilatasi
- rupture canaliculi à ekstravasasi empedu à bisa mendegenerasi hepatosit
- obstruksi empedu berkepanjangan à perlemakan hepatosit, destruksi jaringan penyokong, dan pengisian bile lakes oleh debris serta pigmen seluler à fibrosis biliaris à sirosis hepatis
- pruritus/gatal (akumulasi asam empedu di dalam darah) = gejala yang paling sering muncul
- xanthoma kulit (akumulasi kolesterol di kulit) akibat hiperlipidemia dan gangguan ekskresi kolesterol.
- hasil lab : peningkatan alkalin fosfatase serum (enzim yang dikeluarkan epithel ductus biliaris dan membran kanalikuler hepatosit).
- defisiensi vitamin larut lemak (A,D,K)
Jaundice
Jaundice atau ikterus adalah diskolorisasi kekuningan pada kulit dan jaringan dalam akibat bilirubin darah yang terlalu tinggi (hiperbilirubinemia). Jaundice muncul jika kadar bilirubin darah di atas 2-2,5 mg/dl. Kuning jaundice kadang sulit dideteksi di kulit karena tebalnya pigmen kulit terutama jika kadar bilirubin tidak terlalu tinggi. Bilirubin memiliki afinitas tinggi pada jaringan lunak. Sclera mata yang mengandung tinggi serabut elastic biasanya menjadi struktur pertama yang menampakkan adanya jaundice.
Secara umum ada 4 penyebab utama jaundice yaitu perombakan eritrosit yang berlebihan, masalah pada uptake bilirubin oleh hepatosit, pengurangan konjugasi, dan obstruksi saluran empedu. Secara anatomis, penyebab jaundice dibagi menjadi yaitu prehepatal, hepatal dan posthepatal.
a. Prehepatal
Penyebab utama jaundice prehepatal adalah destruksi eritrosit berlebihan melebihi kemampuan liver mengkonjugasi bilirubin. Kasusnya dapat berupa reaksi hemolitik transfusi darah, kelainan herediter eritrosit (sickle cell anemia, thalassemia, spherocytosis), kelaianan hemolituk didapat, hemolytic disease in newborn dan anemia hemolitik autoimun. Ciri jaundice prehepatal adalah jaundicenya bersifat mild, bilirubin yang naik adalah bilirubin indirek, warna feces normal dan tidak ada biliruinuria.
b. Hepatal/intrahepatal/hepatoseluler
Jaundice hepatal terjadi akibat kelainan pada kemampuan hepar mengekskresi bilirubin atau mengkonjugasi bilirubin. Kasus yang terjadi dapat berupa penurunan uptake bilirubin ke hepatosit (Gilbert syndrome), penurunan konjugasi bilirubin (kerusakan hepatosit, penurunan suplai darah, kekurangan enzim), kerusakan hepatosit (hepatitis, sirosis, kanker hepar), kolestasis akibat obat (halotan, kontrasepsi oral, estrogen, steroid anabolic, isoniazid, chlorpromazine). Ciri jaundice hepatal adalah peningkatan bilirubin direk dan indirek sekaligus, urin gelap, serum alkalin fosfatase sedikit naik.
c. Posthepatal/obstructive/cholestatic
Jaundice posthepatal terjadi akibat mecetnya pasase empedu dari hepar ke usus. Biasanya terjadi akibat obstruksi batu empedu/cholelithiasis di sepanjang duktus, striktur (penyempitan, atresia), atau penekanan duktus dari luar (kanker gall bladder, kanker pankreas). Ciri jaundice posthepatal adalah meningkatnya bilirubin direk, feces seperti dempul, urin sangat gelap, serum alkalin fosftase meningkat dan level aminotransferase (ALT, AST) meningkat. Garam empedu meninngkat di dalam darah dan bermanifestasi sebagai rasa gatal/pruritus.
Berikut adalah tabel untuk diagnosis tipe jaundice berdasarkan pemeriksaan lab.
Tes
|
Jaundice prehepatal
|
Jaundice hepatal
|
Jaundice posthepatal
|
Total bilirubin
Bilirubin direk
Bilirubin iondirek
Urobilinogen
Warna urin
Warna feces
Alkalin fosfatase
Level AST & ALT
Bilirubinuria
|
Normal/naik
Normal
Normal/naik
Normal/naik
Normal (urobilinogen)
Normal
Normal
Normal
Negative
|
Naik
Naik
Naik
Naik
Gelap (urobilinogen + bilirubin direk)
Normal
Naik
Naik
Positif
|
Naik
Naik
Normal
Turun/negative
Gelap (bilirubin direk)
Pucat
Naik
Naik
Positif
|
Berdasarkan tipe bilirubinnya, jaundice/hiperbilirubinemia bisa dibedakan menjadi :
- Hiperbilirubinemia indirek / unconjugated
ü Produksi bilirubin naik à hemolisis, diseritropoiesis dll
ü Uptake bilirubin terganggu à gagal jantung, shunt portocaval, Gilbert’s syndrome (hipoaktivitas enzim UDP glucoronyl transferase), rifampin intake
ü Masalah konjugasi bilirubin à Crigler-Najjar syndrome (defisiensi enzim UDP glucoronyl transferase), neonates, hipertiroidism, liver disease kronis, Wilson disease (akumulasi Cu di jaringan)
- Hiperbilirubuinemia direk / conjugated
ü Injuri hepatoseluler à trauma
ü Cholestasis ekstrahepatik à cholecocholithiasis, tumor, sclerosing cholangitis, AIDS cholangiopathy, striktur, infeksi parasit (Ascaris lumbricoides, liver flukes)
ü Cholestasis intrahepatik à hepatitis viral, hepatitis alkoholik, obat & toksin (chlorpromazine, steroid teralkilasi, herbal, arsen), postoperasi, pregnansi, dll
Berikut ini adalah diagnostic & therapeutic approachnya..
Bonus nie…
Ø Caroli disease
- Yaitu kelainan berupa dilatasi ductus bilier intrahepatik (canaliculus bilier)
- Ada 2 tipe :
· Tipe simple/isolated à pelebaran katena ectasia
· Tipe kompleks à karena sindroma Caroli
- Berhubungan dengan hipertensi, gagal hepar, polycystic kidney disease
- Dikenal sebagai communicating cavernous ectasia atau dilatasi cystic congenital canaliculus bilier
Ø Wilson disease / degenerasi hepatolentikular
- Yaitu kelainan genetic resesif autosom yang mengakibatkan akumulasi tembaga (Cu) di jaringan terutama hepar dan otak
- Manifestasi : liver disease, simtom neurologis/psikiatrik
- Terjadi karena mutasi gen Wilson protein disease (ATP7B)
Ø Gilbert Syndrome
- Kelainan resesif autosom yang mengakibatkan hiperbilirubinemia khususnya bilirubin indirek
- Penyebab : hipoaktivitas enzim glucoronyl transferase
- Manifestasi : asimptomatik, mild jaundice
- Lab : bilirubin indirek tinggi, bilirubin direk normal (<20% total bilirubin)
Ø Crigler-Najjar Syndrome
- Kelainan herediter pada metabolisme bilirubin à bilirubin indirek tinggi à jaundice nonhemolitik à brain damage (kernikterus)
- Ada 2 tipe :
· Tipe I à sangat jarang, autosomal resesif, total serum bilirubin >345 µmol/l (normalnya 2-14 µmol/l), sering menjadi kernikterus (bilirubin encephalopathy), empedu pucat
· Tipe II / Arias syndrome à autosomal resesif, bilirubin total serum <345µmol/l, jarang kernikterus, empedu berpigmen gelap
- Tes fungsi liver normal, hepatohistologi normal, ho hemolisis
Ø Rotor Syndrome
- Kelainan autosom resesif sehingga terjadi hiperbilirubinemia terutama bilirubin direk
- Mirip Dubin-Johnson Syndrome tapi hepatosit tidak terpigmentasi
- Main symptom : jaundice tidak gatal
Ø Dubin-Johnson Syndrome
- Kelainan antosom resesif yang mengakibatkan hiperbilirubinemia terutama bilirubin direk tanpa disertai kenaikan enzim liver (AST, ALT)
- Terjadi akibat defek pada kemampuan hepatosit mengkonjugasi bilirubin yaitu pada transfer konjugat anion dari hepatosit ke empedu à pigmen terdeposisi di lisosom à black liver
- Manifestasi klinis : asimtomatik
Rotor syndrome
|
Dubin-Johnson syndrome
| |
Tampakan hepar
Visualisasi gall bladder
Total coproporfirin urin
|
Histologis normal
Tampak dengan cholecystogram
Tinggi dengan <70% isomer 1
|
Black liver
Tidak tampak
Normal dengan>80% isomer 1
|
Alhamdulillah…
Fin 11 01 28 15 29
